A solicitud del entonces Gobernador de la Provincia de Antioquia del Nuevo Reino de Granada, don Cayetano Buelta Lorenzana, el Rey Carlos III, mediante Cédula Real fechada el día 26 de julio de 1783, ordenó la creación del primer Hospital de la Provincia de Antioquia, estableciendo que el mismo se financiaría con los diezmos recolectados en las diversas poblaciones de la mencionada provincia.
Dicha medida contó desde el comienzo con la oposición del clero argumentando que las contribuciones (diezmos) impuestas a las diferentes poblaciones resultaban injustas dada la distancia de muchas de ellas del poblado de Antioquia. Finalmente terminó imponiéndose lo ordenado por Cédula Real.
El Hospital tomó el nombre de Hospital Real de San Carlos, funcionando inicialmente en el actual museo de arte religioso, siendo administrado en sus primeros años por sacerdotes, y el cual estaba provisto de cuatro camas y de servicio de botica y, careciendo de médicos graduados.
El Hospital funciona en su sede inicial hasta el año de 1829, fecha en la cual se traslada a donde actualmente funciona el Instituto Educativo Arquidiocesano de Occidente.
A mediados del siglo XIX el Hospital adopta el nombre de San Juan de Dios, santo fundador de la orden de los hermanos hospitalarios, beatificado en 1683, canonizado en 1690 y nombrado patrono de los hospitales y de los moribundos por el Papa León XIII.
Finalmente en el mes de mayo de 1977, el Hospital se traslada a la edificación que ocupamos actualmente. A partir de 1999 se inicia con la prestación de servicios de segundo nivel de complejidad los cuales se han ampliado de acuerdo a las necesidades de su población y los municipios de los cuales es centro de referencia, que son la zona del occidente medio Antioqueño.
Desde el año 2016 en la administración del gerente, el señor Jean Carlo David Vanegas, se gestaron grandes cambios tanto en la planta de personal como en la física, evidenciando un crecimiento en la contratación de personal para potenciar las distintas áreas del hospital que crecieron y algunas que se certificaron, dentro de los cambios físicos que se presentaron durante esta administración, se encuentran la ampliación del servicio de hospitalización, la construcción del hospital en el barrio Llano de Bolívar, para así descongestionar los servicios de primer nivel que se prestaban en la sede central y prestar un mejor servicio, la construcción de la planta donde se presta el servicio de Ginecobstetricia y por último, la construcción del CAPI (Centro de Atencion a la Primera Infancia) en donde se atiende a la población infantil.